Rak pęcherza moczowego- leczenie radioterapią i chemioterapią.

Rak pęcherza moczowego — jak każdy proces nowotworowy — jest chorobą, gdzie skuteczne leczenie zależy od wielu czynników. Najważniejszy podział przebiega między nowotworem nienaciekającym mięśniówki pęcherza — NMIBC (non-muscle-invasive bladder cancer) — a nowotworem naciekającym mięśniówkę — MIBC (muscle-invasive bladder cancer).
W postaci nienaciekającej mięśniówki radioterapia będzie miała marginalne znaczenie, a standardem jest zwykle TURBT (transurethral resection of bladder tumor), czyli przezcewkowa resekcja guza pęcherza, nastepnie — w zależności od szacowanego ryzyka nawrotu i progresji — pacjenta może czekać leczenie dopęcherzowe, na przykład mitomycyną C albo szczepionką BCG. W grupie wysokiego ryzyka rozważa się nawet radykalną cystektomię, czyli usunięcie pęcherza.
Gdzie zaczyna się rola radioterapii?
W MIBC, czyli raku naciekającym mięśniówkę pęcherza, leczenie o intencji wyleczenia powinno być omawiane w zespole wielodyscyplinarnym. Aktualne brytyjskie zalecenia NICE mówią wprost, że u chorego nadającego się do leczenia radykalnego należy przedstawić wybór między radykalną cystektomią a radiochemioterapią. Radioterapia w raku pęcherza nie powinna być traktowana wyłącznie jako „leczenie dla chorych nieoperacyjnych”. Coraz mocniej akcentuje się, że u dobrze wyselekcjonowanych Pacjentów leczenie oszczędzające pęcherz może być pełnoprawną alternatywą dla operacji, o ile chory rozumie warunki takiej strategii i akceptuje konieczność ścisłej kontroli po leczeniu. Potwierdzają to zarówno zalecenia EAU (Europejskiego Towarzystwa Urologicznego), jak i duże współczesne analizy porównawcze.
Radioterapia czy radiochemioterapia — to nie jest to samo
Radioterapia to leczenie promieniowaniem jonizującym, którego celem jest zniszczenie komórek nowotworowych. Radiochemioterapia — częściej nazywana dziś po prostu chemioradioterapią albo chemoradioterapią jednoczasową — oznacza napromienianie prowadzone równocześnie z leczeniem uwrażliwiającym guz na promieniowanie. Nie zawsze jest to „pełnodawkowa chemioterapia systemowa”, częściej stosowana jest pojedyncza substancja w niewielkich dawkach.
Najważniejszym współczesnym pojęciem jest tutaj leczenie trimodalne (trimodality therapy, TMT), czyli leczenie trójmodalne, oszczędzające pęcherz. Składa się ono z trzech głównych elementów: możliwie maksymalnej przezcewkowej resekcji guza (maksymalnego TURBT), następnie radioterapii oraz jednoczasowego leczenia chemicznego, a później bardzo ścisłego nadzoru cystoskopowego i obrazowego. Jeżeli mimo leczenia dojdzie do nawrotu naciekającego, konieczna może być cystektomia ratunkowa (salvage cystectomy).
Dlaczego sama radioterapia zwykle nie wystarcza?
Zarówno zalecenia AUA/ASCO/ASTRO/SUO, jak i EAU mówią wyraźnie, że radioterapia sama nie powinna być standardowym leczeniem pierwotnym o intencji wyleczenia u chorego z miejscowym rakiem pęcherza, ponieważ wyniki leczenia są lepsze, gdy promieniowanie łączy się z radiosensybilizacją lub pełnym leczeniem trimodalnym.
Kto kwalifikuje się do leczenia oszczędzającego pechęrz?
Nie każdy pacjent z MIBC jest idealnym kandydatem do TMT. EAU podaje, na podstawie dużej wieloośrodkowej analizy porównującej radykalną cystektomię z leczeniem trimodalnym u starannie dobranych pacjentów, nie stwierdzono istotnych różnic w 5-letnim przeżyciu swoistym dla nowotworu ani w przeżyciu wolnym od przerzutów. TMT powinno być oferowane wszystkim odpowiednim kandydatom, a nie jedynie osobom niekwalifikującym się do operacji. Najlepsze wyniki osiąga się zwykle u chorych z mniejszym (<7cm), pojedynczym guzem, bez rozległego lub wieloogniskowego CIS (carcinoma in situ, płaska postać raka o dużym stopniu złośliwości), bez znacznego wodonercza związanego z guzem i z dobrą wyjściową funkcją pęcherza. Bardzo ważna jest też możliwość wykonania maksymalnego usunięcia guza metodą TURBT, bo leczenie trimodalne nie polega na „samym napromienianiu”, lecz na świadomym łączeniu kilku metod.
W praktyce klinicznej istotne są również cechy bardziej „codzienne”, ale równie ważne: czy pacjent jest w stanie regularnie zgłaszać się na kontrole, czy rozumie potrzebę wieloletniego nadzoru, czy toleruje cystoskopie, i czy w razie nawrotu zaakceptuje możliwość operacji ratunkowej. EAU podkreśla wręcz, że dożywotnie monitorowanie pęcherza jest konieczne po TMT, a decyzja między cystektomią a leczeniem oszczędzającym powinna zapadać w procesie wspólnego podejmowania decyzji.
Czy przed radioterapią potrzebna jest chemioterapia neoadiuwantowa?
Wytyczne nie są tu całkowicie jednorodne. NICE zaleca, aby u chorych z nowo rozpoznanym MIBC, którzy kwalifikują się do leczenia cisplatyną, rozważać neoadiuwantową chemioterapię opartą na cisplatynie przed radykalną cystektomią lub radykalną radioterapią. Brytyjskie stanowisko RCR także traktuje 3–4 cykle cisplatyny z gemcytabiną albo MVAC jako standard przed radykalnym leczeniem.
Z kolei EAU zwraca uwagę, że nie ma definitywnych współczesnych danych, które jednoznacznie dowodziłyby dodatkowej korzyści z neoadiuwantowej lub adiuwantowej chemioterapii opartej na związkach platyny skojarzonej właśnie z chemioradioterapią oszczędzającą pęcherz; dlatego w tej sytuacji praktyka powinna być indywidualizowana, zwłaszcza u chorych z bardziej zaawansowanym stadium. To bardzo ważny detal: „chemioterapia przed leczeniem radykalnym” i „chemioterapia równocześnie z napromienianiem” to dwie różne decyzje terapeutyczne.
Jakie schematy radiochemioterapii są stosowane?
Dobór schematu zależy nie tylko od biologii nowotworu, ale też od funkcji nerek, sprawności ogólnej, chorób współistniejących i tolerancji leczenia. Najlepiej udokumentowanym schematem z badania BC2001 jest połączenie 5-fluorouracylu (5-FU) i mitomycyny C z radioterapią. RCR uznaje ten schemat za standardową opcję radiosensybilizacji (uczulania komórek nowotworowych na działanie promieniowania) i obok niego wymienia BCON, czyli jednoczesne stosowanie karbogenu i nikotynamidu, a także jako alternatywy cotygodniową gemcytabinę lub cisplatynę. EAU podaje, że najwięcej danych istnieje dla cisplatyny oraz dla mitomycyny C z 5-FU, a u chorych niekwalifikujących się do cisplatyny sensowną opcją pozostają między innymi 5-FU z mitomycyną lub niskodawkowa gemcytabina.
Jak wygląda sama radioterapia?
W leczeniu radykalnym najczęściej stosuje się zewnętrzną radioterapię (external beam radiotherapy, EBRT). Klasyczne schematy to 64-66 Gy w 32-33 frakcjach w 6,5 tygodnia lub 55 Gy w 20 frakcjach w 4 tygodnie; RCR wskazuje 55 Gy w 20 frakcjach jako standardową hipofrakcjonowaną radioterapię radykalną dla zlokalizowanego MIBC. „Frakcja” oznacza pojedynczą sesję leczenia, a „Gy” (grej) — jednostkę dawki promieniowania.
Współczesne leczenie nie polega jednak tylko na „wyliczeniu dawki”. Zarówno EAU, jak i RCR zalecają stosowanie technik IMRT (intensity-modulated radiotherapy, radioterapia o modulowanej intensywności) oraz IGRT (image-guided radiotherapy, radioterapia prowadzona z kontrolą obrazową), ponieważ pozwalają one lepiej chronić tkanki zdrowe i ograniczać toksyczność. W raku pęcherza jest to szczególnie ważne, bo objętość i położenie pęcherza zmieniają się z dnia na dzień, a nawet z godziny na godzinę.
Działania niepożądane: czego naprawdę należy się spodziewać?
Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia to objawy ze strony dolnych dróg moczowych i przewodu pokarmowego: częstomocz, parcia naglące, pieczenie przy oddawaniu moczu, biegunka, dyskomfort w podbrzuszu oraz zmęczenie. Z punktu widzenia Pacjenta bardzo ważna jest informacja, że pogorszenie jakości życia w trakcie leczenia zwykle ma charakter przejściowy. W badaniu jakości życia w ramach BC2001 stan zdrowia i samopoczucie pogarszały się pod koniec leczenia, ale po około 6 miesiącach wracały do poziomu wyjściowego, a dodanie chemioterapii do radioterapii nie pogarszało długoterminowej jakości życia raportowanej przez Pacjentów.
Jeżeli chodzi o powikłania późne, dane są bardziej uspokajające, niż wielu Pacjentów się spodziewa. W analizie chorych leczonych na protokołach RTOG ciężka późna toksyczność w terenie miednicy małej stopnia 3 lub wyższego wystąpiła u 7% pacjentów; obejmowała 5,7% toksyczności ze strony dróg moczowych i 1,9% przewodu pokarmowego. Nie odnotowano późnych toksyczności stopnia 4 ani zgonów związanych z leczeniem, a utrwalone ciężkie powikłania były rzadkie. To nie znaczy, że TMT jest leczeniem „łatwym”, ale obala mit, że musi prowadzić do bardzo częstego ciężkiego uszkodzenia funkcji pęcherza czy jelit.
Jednocześnie trzeba zachować równowagę w przekazie: radykalna cystektomia także wiąże się z istotną chorobowością okołooperacyjną, trwałą zmianą sposobu odprowadzania moczu i znaczącym wpływem na jakość życia. Dlatego uczciwa rozmowa z chorym nie powinna przeciwstawiać „operacji ciężkiej” i „radioterapii lekkiej”, tylko dwa różne zestawy korzyści, ograniczeń i ryzyk. Tak właśnie ujmują to współczesne wytyczne.
Co po leczeniu? Kontrola jest częścią terapii, a nie dodatkiem
Leczenie oszczędzające pęcherz kończy się dopiero wtedy, gdy kończy się nadzór — a ten w praktyce się nie kończy. Po radykalnej radioterapii powinno wykonać się cystoskopię po 3 miesiącach, następnie co 3 miesiące przez 2 lata, potem co 6 miesięcy przez kolejne 2 lata, a następnie corocznie według oceny klinicznej. Równolegle prowadzi się kontrolę obrazową górnych dróg moczowych oraz TK jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej.
EAU podaje, że po TMT większość nawrotów w pęcherzu ma charakter nienaciekający, ale wciąż istnieje ryzyko nawrotu naciekającego, który może wymagać cystektomii ratunkowej. W nowoczesnych seriach taka operacja jest potrzebna u około 10–15% chorych leczonych TMT z powodu nawrotu naciekającego i nadal może mieć charakter leczniczy.
Kiedy radioterapia ma charakter paliatywny?
Nie każda radioterapia w raku pęcherza jest leczeniem radykalnym. U Pacjentów z chorobą zbyt zaawansowaną do wyleczenia albo u chorych bardzo obciążonych wielochorobowością, u których celem jest przede wszystkim opanowanie objawów, radioterapia pełni funkcję paliatywną, czyli łagodzącą dolegliwości. Jej zadaniem może być szybkie zahamowanie krwawienia z guza, zmniejszenie bólu, ograniczenie parć naglących i poprawa komfortu życia. Zarówno EAU, jak i RCR podkreślają, że napromienianie paliatywne jest ważnym narzędziem szczególnie przy nasilonym krwiomoczu.
W takim celu stosuje się krótsze schematy, na przykład 21 Gy w 3 frakcjach, 20 Gy w 5 frakcjach, 30–36 Gy w 5–6 frakcjach tygodniowych albo nawet pojedynczą frakcję 6–8 Gy. U chorych 
z miejscowym MIBC, którzy nie kwalifikują się do codziennej radykalnej radioterapii z powodu znacznej kruchości biologicznej lub chorób współistniejących, RCR dopuszcza również alternatywny schemat 36 Gy w 6 tygodniowych frakcjach jako postępowanie z intencją lepszej miejscowej kontroli u pacjentów „granicznych”.
Po pierwsze: w rozmowie z Pacjentem trzeba bardzo jasno oddzielić leczenie powierzchownego raka pęcherza od terapii raka naciekającego mięśniówkę. W tej pierwszej grupie radioterapia nie jest rutynowym standardem. W tej drugiej — może być elementem leczenia o intencji wyleczenia.
Po drugie: jeśli rozważamy zachowanie pęcherza, trzeba myśleć kategoriami TMT, a nie „samego napromieniania”. Najlepsze dane dotyczą skojarzenia maksymalnego TURBT, radioterapii i leczenia radiosensybilizującego, a nie monoterapii.
Po trzecie: kwalifikacja musi być naprawdę wielodyscyplinarna. EAU, NICE i AUA/ASCO/ASTRO/SUO zgodnie podkreślają rolę konsylium, wspólnego podejmowania decyzji i uczciwej rozmowy o kompromisie między kontrolą onkologiczną, zachowaniem pęcherza, toksycznością leczenia i późniejszą jakością życia.
Podsumowanie
Najkrócej ujmując: radioterapia i radiochemioterapia w raku pęcherza moczowego mają kluczowe znaczenie przede wszystkim w raku naciekającym mięśniówkę pęcherza. Nie są leczeniem pierwszego wyboru dla typowego NMIBC, ale w MIBC mogą stanowić radykalną, oszczędzającą pęcherz alternatywę dla cystektomii. Najlepsze wyniki daje nie sama radioterapia, lecz leczenie trimodalne: maksymalny TURBT, napromienianie i jednoczasowa radiosensybilizacja.
Współczesna literatura nie pozwala powiedzieć, że TMT jest „dla każdego”, ale też nie pozwala już traktować go jako terapii wyłącznie „rezerwowej”. U dobrze wybranych chorych może dawać bardzo dobre wyniki onkologiczne przy zachowaniu pęcherza, pod warunkiem starannej kwalifikacji, nowoczesnego planowania radioterapii i bezwzględnie konsekwentnej obserwacji po leczeniu. To właśnie to powinno dziś wybrzmiewać najmocniej w edukacji pacjentów i w codziennej praktyce klinicznej.
Autor:
Dr n. med. Andrzej Kukiełka — radioterapeuta onkologiczny. Specjalista radioterapii onkologicznej (2010 r.) oraz specjalista medycyny paliatywnej (2021 r.). Absolwent Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie (2002 r.). Doktor nauk medycznych od 2014 roku.

Tekst ma charakter edukacyjny i nie zastępuje konsultacji lekarskiej. O kwalifikacji do leczenia zawsze decyduje lekarz po analizie dokumentacji medycznej, wyników badań i stanu Pacjenta.